Ezer Weizman urodził się w 1924 roku w Tel Awiwie, w Palestynie. Jego ojciec, Yehiel, był młodszym bratem Chaima Weizmanna - pierwszego prezydenta Państwa Izraela.

Ezer dorastał w Hajfie. Kształcił się w brytyjskiej uczelni sztabowej Royal Air Force. Podczas II wojny światowej służył jako pilot ochotnik w brytyjskim lotnictwie wojskowym w Indiach i Egipcie.
    W 1947 roku powrócił do Palestyny, gdzie został członkiem żydowskiej podziemnej organizacji wojskowej Haganah. Od samego początku aktywnie tworzył fundamenty izraelskiego lotnictwa. Po powstaniu niepodległego Państwa Izraela był jednym z założycieli Israel Air Force (IAF). W 1949 roku jego wujek, Chaim Weizmann został wybrany pierwszym Prezydentem Państwa Izraela. W 1956 roku Ezer Weizman został naczelnym dowódcą IAF, a w 1966 roku szefem sztabu generalnego IDF. Był jednym z twórców planu Wojny Sześciodniowej (1967 r.). W 1969 roku na własną prośbę wystąpił z armii i rozpoczął karierę polityczną.

W 1969 roku z ramienia Partii Gahal (część składowa Likudu) został mianowany Ministrem Transportu w rządzie premiera Levi Eshkola. W 1971 roku Weizman został przywódcą Partii Herut, która wchodziła w skład Partii Gahal. W 1977 roku wniósł znaczący wkład w zwycięstwo wyborcze Partii Likud.

W latach 1977-80 Weizman był Ministrem Obrony Izraela. Uczestniczył w negocjacjach pokojowych z Egiptem w Camp David. Nie potrafił się pogodzić z ilością ustępstw ze strony rządu izraelskiego, dlatego w 1980 roku podał się do dymisji oraz wycofał na pewien czas z życia publicznego. Zajął się działalnością biznesową.

W 1984 roku Weizman założył Partię Yahad i wziął udział w wyborach parlamentarnych. W 1984 roku otrzymał nominację Ministra bez Teki w rządzie premiera Szamira. W 1985 roku był koordynatorem w sprawach arabskich. W 1988 roku został mianowany na Ministra Nauki i Rozwoju w nowym rządzie jedności narodowej. W lutym 1992 roku podał się do dymisji, co zostało uznane jako jego protest przeciwko braku postępów w procesie pokojowym na Bliskim Wschodzie.

5 maja 1993 roku Ezer Weizman został wybrany siódmym Prezydentem Państwa Izraela. Swoją pracę skupił przede wszystkim na sprawach wewnętrznych, starając się o porozumienie różnych obozów politycznych w Izraelu. 31 lipca 2000 roku zrezygnował z prezydentury i wycofał się do prywatnego życia. Podał się do dymisji w związku ze skandalem finansowym. Nie wszczęto wtedy przeciw niemu śledztwa, choć nie zgłosił otrzymania znacznych dotacji, ale na urzędzie prezydenckim nie mógł pozostać.

Ezer Weizmann zmarł we własnym domu w Cezarei, w dniu 24 kwietnia 2005 r. Pozostawił swoją żoną Reumę i córkę Mihal.